Спасибо за посещение сайта nature.com. В используемой вами версии браузера поддержка CSS ограничена. Для наилучшего результата мы рекомендуем использовать последнюю версию браузера (или отключить режим совместимости в Internet Explorer). Кроме того, для обеспечения дальнейшей поддержки, на этом сайте не будут использоваться стили и JavaScript.
В данном исследовании описан высокоэффективный метод синтеза бензоксазолов с использованием катехола, альдегида и ацетата аммония в качестве исходного сырья посредством реакции сочетания в этаноле с ZrCl4 в качестве катализатора. С помощью этого метода был успешно синтезирован ряд бензоксазолов (59 типов) с выходом до 97%. Другие преимущества этого подхода включают крупномасштабный синтез и использование кислорода в качестве окислителя. Мягкие условия реакции позволяют проводить последующую функционализацию, что облегчает синтез различных производных с биологически значимыми структурами, такими как β-лактамы и хинолиновые гетероциклы.
Разработка новых методов органического синтеза, способных преодолеть ограничения в получении ценных соединений и увеличить их разнообразие (для открытия новых потенциальных областей применения), привлекает большое внимание как в академических кругах, так и в промышленности1,2. Помимо высокой эффективности этих методов, существенным преимуществом станет также экологичность разрабатываемых подходов3,4.
Бензоксазолы — это класс гетероциклических соединений, привлекших большое внимание благодаря своей богатой биологической активности. Сообщается, что такие соединения обладают антимикробной, нейропротекторной, противораковой, противовирусной, антибактериальной, противогрибковой и противовоспалительной активностью5,6,7,8,9,10,11. Они также широко используются в различных промышленных областях, включая фармацевтику, сенсорику, агрохимию, лиганды (для катализа переходными металлами) и материаловедение12,13,14,15,16,17. Благодаря своим уникальным химическим свойствам и универсальности бензоксазолы стали важными строительными блоками для синтеза многих сложных органических молекул18,19,20. Интересно, что некоторые бензоксазолы являются важными природными продуктами и фармакологически значимыми молекулами, такими как накиджинол21, боксазомицин А22, кальцимицин23, тафамидис24, каботамицин25 и неосальвианен (рис. 1А)26.
(A) Примеры природных продуктов и биологически активных соединений на основе бензоксазола. (B) Некоторые природные источники катехолов.
Катехолы широко используются во многих областях, таких как фармацевтика, косметика и материаловедение27,28,29,30,31. Также было показано, что катехолы обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, что делает их потенциальными кандидатами в качестве терапевтических средств32,33. Это свойство привело к их использованию в разработке антивозрастной косметики и средств по уходу за кожей34,35,36. Кроме того, было показано, что катехолы являются эффективными прекурсорами для органического синтеза (рис. 1B)37,38. Некоторые из этих катехолов широко распространены в природе. Поэтому их использование в качестве сырья или исходного материала для органического синтеза может воплощать принцип «зеленой химии» — «использование возобновляемых ресурсов». Было разработано несколько различных способов получения функционализированных бензоксазольных соединений7,39. Окислительная функционализация связи C(арил)-OH катехолов является одним из наиболее интересных и новых подходов к синтезу бензоксазолов. Примерами такого подхода в синтезе бензоксазолов являются реакции катехолов с аминами40,41,42,43,44, с альдегидами45,46,47, с спиртами (или эфирами)48, а также с кетонами, алкенами и алкинами (рис. 2А)49. В данном исследовании для синтеза бензоксазолов использовалась многокомпонентная реакция (МКР) между катехолом, альдегидом и ацетатом аммония (рис. 2В). Реакцию проводили с использованием каталитического количества ZrCl4 в этанольном растворителе. Следует отметить, что ZrCl4 можно рассматривать как экологически чистый катализатор Льюиса, это менее токсичное соединение [LD50 (ZrCl4, перорально для крыс) = 1688 мг кг−1] и не считается высокотоксичным50. Циркониевые катализаторы также успешно применялись в качестве катализаторов для синтеза различных органических соединений. Низкая стоимость и высокая устойчивость к воде и кислороду делают их перспективными катализаторами в органическом синтезе51.
Для поиска подходящих условий реакции мы выбрали 3,5-ди-трет-бутилбензол-1,2-диол 1a, 4-метоксибензальдегид 2a и аммониевую соль 3 в качестве модельных реакций и провели реакции в присутствии различных кислот Льюиса (КЛ), различных растворителей и температур для синтеза бензоксазола 4a (таблица 1). В отсутствие катализатора продукт не наблюдался (таблица 1, запись 1). Впоследствии были протестированы 5 мол.% различных кислот Льюиса, таких как ZrOCl2·8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 и MoO3, в качестве катализаторов в растворителе EtOH, и ZrCl4 оказался наилучшим (таблица 1, записи 2–8). Для повышения эффективности были протестированы различные растворители, включая диоксан, ацетонитрил, этилацетат, дихлорэтан (ДХЭ), тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО). Выходы всех протестированных растворителей были ниже, чем у этанола (таблица 1, пункты 9–15). Использование других источников азота (таких как NH4Cl, NH4CN и (NH4)2SO4) вместо ацетата аммония не улучшило выход реакции (таблица 1, пункты 16–18). Дальнейшие исследования показали, что температуры ниже и выше 60 °C не повышают выход реакции (таблица 1, пункты 19 и 20). При изменении количества катализатора до 2 и 10 мол. % выходы составили 78 % и 92 % соответственно (таблица 1, пункты 21 и 22). Выход продукта снижался при проведении реакции в атмосфере азота, что указывает на возможную ключевую роль атмосферного кислорода в реакции (таблица 1, запись 23). Увеличение количества ацетата аммония не улучшало результаты реакции и даже снижало выход (таблица 1, записи 24 и 25). Кроме того, не наблюдалось улучшения выхода продукта при увеличении количества катехола (таблица 1, запись 26).
После определения оптимальных условий реакции была изучена универсальность и применимость реакции (рис. 3). Поскольку алкины и алкены имеют важные функциональные группы в органическом синтезе и легко поддаются дальнейшей дериватизации, были синтезированы несколько производных бензоксазола с алкенами и алкинами (4b–4d, 4f–4g). Используя 1-(проп-2-ин-1-ил)-1H-индол-3-карбальдегид в качестве альдегидного субстрата (4e), выход достиг 90%. Кроме того, были синтезированы алкилгалогензамещенные бензоксазолы с высоким выходом, которые могут быть использованы для лигирования с другими молекулами и дальнейшей дериватизации (4h–4i) 52. 4-((4-фторбензил)окси)бензальдегид и 4-(бензилокси)бензальдегид дали соответствующие бензоксазолы 4j и 4k с высоким выходом, соответственно. Используя этот метод, мы успешно синтезировали производные бензоксазола (4l и 4m), содержащие хинолоновые фрагменты53,54,55. Бензоксазол 4n, содержащий две алкиновые группы, был синтезирован с выходом 84% из 2,4-замещенных бензальдегидов. Бициклическое соединение 4o, содержащее индольный гетероцикл, было успешно синтезировано в оптимизированных условиях. Соединение 4p было синтезировано с использованием альдегидного субстрата, присоединенного к бензонитрильной группе, который является полезным субстратом для получения супрамолекул (4q-4r)56. Чтобы подчеркнуть применимость этого метода, была продемонстрирована подготовка молекул бензоксазола, содержащих β-лактамные фрагменты (4q–4r), в оптимизированных условиях посредством реакции β-лактамов, функционализированных альдегидами, катехола и ацетата аммония. Эти эксперименты показывают, что новый разработанный синтетический подход может быть использован для функционализации сложных молекул на поздних стадиях синтеза.
Для дальнейшей демонстрации универсальности и толерантности этого метода к функциональным группам мы изучили различные ароматические альдегиды, включая электронодонорные группы, электроноакцепторные группы, гетероциклические соединения и полициклические ароматические углеводороды (рис. 4, 4s–4aag). Например, бензальдегид был превращен в желаемый продукт (4s) с выходом 92% (изолированный продукт). Ароматические альдегиды с электронодонорными группами (включая -Me, изопропил, трет-бутил, гидроксил и пара-SMe) были успешно превращены в соответствующие продукты с превосходными выходами (4t–4x). Стерически затрудненные альдегидные субстраты могли генерировать бензоксазольные продукты (4y–4aa, 4al) с хорошими и превосходными выходами. Использование мета-замещенных бензальдегидов (4ab, 4ai, 4am) позволило получить бензоксазольные продукты с высокими выходами. Галогенированные альдегиды, такие как (-F, -CF3, -Cl и Br), давали соответствующие бензоксазолы (4af, 4ag и 4ai-4an) с удовлетворительным выходом. Альдегиды с электроноакцепторными группами (например, -CN и NO2) также хорошо реагировали и давали желаемые продукты (4ah и 4ao) с высоким выходом.
Реакционная серия, использованная для синтеза альдегидов а и b. а Условия реакции: 1 (1,0 ммоль), 2 (1,0 ммоль), 3 (1,0 ммоль) и ZrCl4 (5 мол%) реагировали в EtOH (3 мл) при 60 °C в течение 6 ч. b Выход соответствует выделенному продукту.
Полициклические ароматические альдегиды, такие как 1-нафтальдегид, антрацен-9-карбоксальдегид и фенантрен-9-карбоксальдегид, позволяют получать желаемые продукты 4ap-4ar с высоким выходом. Различные гетероциклические ароматические альдегиды, включая пиррол, индол, пиридин, фуран и тиофен, хорошо переносят условия реакции и позволяют получать соответствующие продукты (4as-4az) с высоким выходом. Бензоксазол 4aag был получен с выходом 52% при использовании соответствующего алифатического альдегида.
Область реакции с использованием коммерчески доступных альдегидов a, b. a Условия реакции: 1 (1,0 ммоль), 2 (1,0 ммоль), 3 (1,0 ммоль) и ZrCl4 (5 мол. %) реагировали в EtOH (5 мл) при 60 °C в течение 4 ч. b Выход соответствует выделенному продукту. c Реакция проводилась при 80 °C в течение 6 ч; d Реакция проводилась при 100 °C в течение 24 ч.
Для дальнейшей иллюстрации универсальности и применимости этого метода мы также протестировали различные замещенные катехолы. Монозамещенные катехолы, такие как 4-трет-бутилбензол-1,2-диол и 3-метоксибензол-1,2-диол, хорошо реагировали с этим протоколом, давая бензоксазолы 4aaa–4aac с выходами 89%, 86% и 57% соответственно. Некоторые полизамещенные бензоксазолы также были успешно синтезированы с использованием соответствующих полизамещенных катехолов (4aad–4aaf). Продукты не были получены при использовании электронодефицитных замещенных катехолов, таких как 4-нитробензол-1,2-диол и 3,4,5,6-тетрабромбензол-1,2-диол (4aah–4aai).
Синтез бензоксазола в граммовых количествах был успешно осуществлен в оптимизированных условиях, и соединение 4f было синтезировано с выходом 85% (рис. 5).
Синтез бензоксазола 4f в граммовом масштабе. Условия реакции: 1a (5,0 ммоль), 2f (5,0 ммоль), 3 (5,0 ммоль) и ZrCl4 (5 мол%) реагировали в этаноле (25 мл) при 60 °C в течение 4 ч.
На основе литературных данных предложен разумный механизм реакции синтеза бензоксазолов из катехола, альдегида и ацетата аммония в присутствии катализатора ZrCl4 (рис. 6). Катехол может хелатировать цирконий, координируя две гидроксильные группы, образуя первое ядро ​​каталитического цикла (I)51. В этом случае семихиноновый фрагмент (II) может образовываться посредством енол-кето-таутомеризации в комплексе I58. Карбонильная группа, образующаяся в промежуточном соединении (II), по-видимому, реагирует с ацетатом аммония с образованием промежуточного имина (III)47. Другая возможность заключается в том, что имин (III^), образующийся в результате реакции альдегида с ацетатом аммония, реагирует с карбонильной группой с образованием промежуточного имин-фенола (IV)59,60. Впоследствии промежуточное соединение (V) может подвергаться внутримолекулярной циклизации40. Наконец, промежуточное соединение V окисляется атмосферным кислородом, в результате чего образуется желаемый продукт 4 и высвобождается комплекс циркония, что приводит к началу следующего цикла61,62.
Все реагенты и растворители были приобретены у коммерческих поставщиков. Все известные продукты были идентифицированы путем сравнения со спектральными данными и температурами плавления исследуемых образцов. Спектры ЯМР 1H (400 МГц) и ЯМР 13C (100 МГц) были записаны на приборе Brucker Avance DRX. Температуры плавления определялись на приборе Büchi B-545 в открытом капилляре. Все реакции контролировались методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием пластин из силикагеля (силикагель 60 F254, Merck Chemical Company). Элементный анализ проводился на микроанализаторе PerkinElmer 240-B.
Раствор катехола (1,0 ммоль), альдегида (1,0 ммоль), ацетата аммония (1,0 ммоль) и ZrCl4 (5 мол. %) в этаноле (3,0 мл) последовательно перемешивали в открытой пробирке на масляной бане при 60 °C на воздухе в течение необходимого времени. За ходом реакции следили методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, и этанол удаляли под пониженным давлением. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (3 х 5 мл). Затем объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Наконец, неочищенную смесь очищали методом колоночной хроматографии с использованием петролейного эфира/этилацетата в качестве элюента для получения чистого бензоксазола 4.
В заключение, мы разработали новый, мягкий и экологически чистый протокол синтеза бензоксазолов путем последовательного образования связей CN и CO в присутствии циркониевого катализатора. В оптимизированных условиях реакции было синтезировано 59 различных бензоксазолов. Условия реакции совместимы с различными функциональными группами, и было успешно синтезировано несколько биоактивных ядер, что указывает на их высокий потенциал для последующей функционализации. Таким образом, мы разработали эффективную, простую и практичную стратегию для крупномасштабного производства различных производных бензоксазола из природных катехолов в экологически чистых условиях с использованием недорогих катализаторов.
Все данные, полученные или проанализированные в ходе данного исследования, включены в эту опубликованную статью и ее дополнительные материалы.
Николау, Канзас-Сити. Органический синтез: искусство и наука копирования биологических молекул, встречающихся в природе, и создания подобных молекул в лаборатории. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Анаников В.П. и др. Разработка новых методов современного селективного органического синтеза: получение функционализированных молекул с атомной точностью. Рус. хим. ред. 83, 885 (2014).
Ганеш, К.Н. и др. Зеленая химия: основа устойчивого будущего. Органические процессы, исследования и разработки 25, 1455–1459 (2021).
Юэ, Ц. и др. Тенденции и возможности в органическом синтезе: состояние глобальных показателей исследований и прогресс в области точности, эффективности и зеленой химии. Журнал органической химии 88, 4031–4035 (2023).
Ли, С.Дж. и Трост, Б.М. Зеленый химический синтез. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Эртан-Болелли, Т., Йылдыз, И. и Озген-Озгакар, С. Синтез, молекулярный докинг и антибактериальная оценка новых производных бензоксазола. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Саттар, Р., Мухтар, Р., Атиф, М., Хаснайн, М. и Ирфан, А. Синтетические превращения и биоскрининг производных бензоксазола: обзор. Журнал гетероциклической химии 57, 2079–2107 (2020).
Йылдыз-Орен, И., Ялчин, И., Аки-Сенер, Э. и Укартурк, Н. Синтез и взаимосвязь структуры и активности новых антимикробно активных полизамещенных производных бензоксазола. Европейский журнал медицинской химии 39, 291–298 (2004).
Акбай, А., Орен, И., Темиз-Арпачи, О., Аки-Сенер, Э. и Ялчин, И. Синтез некоторых 2,5,6-замещенных производных бензоксазола, бензимидазола, бензотиазола и оксазоло(4,5-b)пиридина и их ингибирующая активность в отношении обратной транскриптазы ВИЧ-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Османие, Д. и др. Синтез некоторых новых производных бензоксазола и изучение их противораковой активности. Европейский журнал медицинской химии 210, 112979 (2021).
Рида, С.М. и др. Были синтезированы новые производные бензоксазола в качестве противораковых, противовирусных (против ВИЧ-1) и антибактериальных средств. Европейский журнал медицинской химии 40, 949–959 (2005).
Деммер, К.С. и Банч, Л. Применение бензоксазолов и оксазолопиридинов в исследованиях медицинской химии. Европейский журнал медицинской химии 97, 778–785 (2015).
Падерни, Д. и др. Новый флуоресцентный макроциклический хемосенсор на основе бензоксазолила для оптического обнаружения Zn2+ и Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Цзоу Янь и др. Прогресс в изучении производных бензотиазола и бензоксазола в разработке пестицидов. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Ву, Ю. и др. Два комплекса Cu(I), построенные с использованием различных N-гетероциклических бензоксазольных лигандов: синтез, структура и флуоресцентные свойства. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Уокер, К.Л., Дорнан, Л.М., Заре, Р.Н., Уэймут, Р.М., и Малдун, М.Дж. Механизм каталитического окисления стирола перекисью водорода в присутствии катионных комплексов палладия(II). Журнал Американского химического общества 139, 12495–12503 (2017).
Агаг, Т., Лю, Дж., Граф, Р., Списс, Х.В., и Исида, Х. Бензоксазольные смолы: новый класс термореактивных полимеров, полученных из интеллектуальных бензоксазиновых смол. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Басак, С., Дутта, С. и Майти, Д. Синтез C2-функционализированных 1,3-бензоксазолов с помощью катализируемой переходными металлами активации C–H связи. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Сингх, С. и др. Последние достижения в разработке фармакологически активных соединений, содержащих бензоксазольные скелеты. Азиатский журнал органической химии 4, 1338–1361 (2015).
Вонг, XK и Йенг, KY. Обзор патентов, посвященный текущему состоянию разработки бензоксазола. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Овенден, СПБ и др. Сесквитерпеноидные бензоксазолы и сесквитерпеноидные хиноны из морской губки Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Кусуми, Т., Оой, Т., Вюльхли, М.Р., и Какисава, Х. Структуры новых антибиотиков боксазомицинов a, B и CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Чейни, М.Л., ДеМарко, П.В., Джонс, Н.Д. и Окколовиц, Дж.Л. Структура двухвалентного катионного ионофора A23187. Журнал Американского химического общества 96, 1932–1933 (1974).
Парк, Дж. и др. Тафамидис: первый в своем классе стабилизатор транстиретина для лечения транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии. Анналы фармакотерапии 54, 470–477 (2020).
Сивалингам, П., Хонг, К., Поте, Дж. и Прабакар, К. Стрептомицеты в экстремальных условиях окружающей среды: потенциальный источник новых противомикробных и противораковых препаратов? Международный журнал микробиологии, 2019, 5283948 (2019).
Пал, С., Манджунат, Б., Гораи, С. и Сасмал, С. Бензоксазольные алкалоиды: распространенность, химия и биология. Химия и биология алкалоидов 79, 71–137 (2018).
Шафик, З. и др. Бионическое подводное склеивание и удаление клея по требованию. Прикладная химия 124, 4408–4411 (2012).
Ли, Х., Деллаторе, С.М., Миллер, В.М., и Мессерсмит, П.Б. Химия поверхности, вдохновленная мидиями, для многофункциональных покрытий. Science 318, 420–426 (2007).
Насибипур, М., Сафаи, Е., Вжещ, Г., и Войтчак, А. Регулирование окислительно-восстановительного потенциала и каталитической активности нового комплекса Cu(II) с использованием O-иминобензосемихинона в качестве лиганда-накопителя электронов. Ноябрьская рус. химия, 44, 4426–4439 (2020).
Д'Аквила, П.С., Коллу, М., Джесса, Г.Л. и Серра, Г. Роль дофамина в механизме действия антидепрессантов. Европейский журнал фармакологии 405, 365–373 (2000).